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GSK 他非诺奎递交 NDA 或成 60 年来首个预防间日疟复发新药

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英国制药巨头葛兰素史克(GSK)近日宣布已向美国食品和药物管理局(FDA)提交了抗疟药物他非诺喹(tafenoquine)的一份新药申请(NDA)。该 NDA 寻求 FDA 批准单剂量他非诺喹用于 16 岁及以上疟疾患者,根治(预防复发)由间日疟原虫(P.vivax)导致的疟疾。如果获批,他非诺喹将成为过去 60 多年来预防间日疟复发的首个新药,将解决疟疾治疗领域对单剂量和有效药物方面的巨大医疗需求。GSK 已计划在 2017-2018 年期间陆续在其他地区提交单剂量他非诺喹根治间日疟的监管申请文件。

在美国,FDA 已于 2013 年 12 月授予他非诺喹治疗间日疟的突破性药物资格(BTD)。BTD 是 FDA 在 2012 年创建的一个新药评审通道,旨在加快开发及审查用于治疗严重或威及生命的疾病并且有初步临床证据表明该药与现有治疗药物相比能够实质性改善病情的新药。获得 BTD 的药物,在研发时能得到包括 FDA 高层官员在内的更加密切的指导,保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择。

此次提交的单剂量他非诺喹 NDA,纳入了来自 III 期临床项目 2 个 III 期研究 DETECTIVE(TAF112582)和 GATHER(TAF116564),这些研究由 GSK 与非营利组织“抗疟药品事业会”(MMV)联合开展,其中:DETECTIVE 研究旨在调查他非诺喹与氯喹(chloroquine)联合用于间日疟成人患者的疗效、安全性和耐受性,氯喹是一种血液阶段抗疟疾药物。GATHER 研究旨在评估他非诺喹用于间日疟根治时相对于伯氨喹(primaquine)的溶血发生率、安全性和疗效,伯氨喹是目前唯一获批用于间日疟根治的药物。

(1)DETECTIVE 研究是一项随机、双盲研究,在 522 例间日疟患者中开展。研究中,患者随机分配至接受单剂量(1 天)他非诺喹(300mg)、14 天疗程伯氨喹(15mg)、安慰剂;所有患者同时接受 3 天疗程氯喹,治疗急性血液阶段感染。

数据显示,该研究达到了主要终点。在为期 6 个月的随访期间,与安慰剂组相比,他非诺喹治疗组有统计学上显著更高比例的患者保持无复发(60% vs 26%,复发风险 OR=0.24,p<0.0015)。此外,与安慰剂组相比,14 天疗程伯氨喹治疗组也有统计学上显著更高比例的患者保持无复发(64% vs 26%,复发风险 OR=0.20,p<0.001)。安全性方面,不良事件发生率他非诺喹组、伯氨喹组、氯喹组分别为 63%、59%、65%,严重不良事件发生率分别为 8%、5%、3%。

(2)GATHER 研究是一项随机、双盲研究,在 251 例患者中开展,评估了单剂量(300mg)他非诺喹相对于 14 天疗程伯氨喹(15mg)对血红蛋白水平(红细胞中的一种蛋白质,可携带氧分子)的影响,研究中所有患者同时接受标准的 3 天疗程氯喹治疗。

数据显示,该研究达到了主要终点:2 个治疗组血红蛋白水平下降发生率均非常低,他非诺喹 + 氯喹治疗组为 2.4%,伯氨喹 + 氯喹治疗组为 1.2%,比例差异(95%CI)为 1.23%(4.16%,4.98%),无一例患者需要输血治疗。安全性方面,不良事件发生率他非诺喹组、伯氨喹组分别为 72%、75%,严重不良事件发生率分别为 4%、1%。

GSK 全球健康研发负责人 Pauline Wiiliams 表示,此次监管申请文件的提交,标志着该公司在全球卫生工作领域取得的一个重大历史性里程碑。在临床上,间日疟的治疗特别具有挑战性,这是由于间日疟原虫能在肝脏中休眠,导致病情的反复复发。而在现实世界中,针对伯氨喹较差的治疗依从性可导致比临床试验中对照组还要高的复发率,因此单剂量治疗药物的开发成为了一个非常具有吸引力的命题。GSK 与 MMV 从 2008 年达成战略合作,开发单剂量他非诺喹,作为伯氨喹的替代治疗药物。如果获批,他非诺喹将成为一个重要的工具,帮助永久根除间日疟。

MMV 首席执行官 David Reddy 表示,MMV 和 GSK 致力于开发单剂量他非诺喹治疗复发性疟疾。目前,还没有药物能够终止间日疟复发,因此受感染患者会持续不断地受到疟疾症状毫无征兆地反复复发的威胁,这也使得单剂量他非诺喹的开发愈发重要。在疟疾肆虐的国家,复发性疟疾是一个非常沉重的疾病负担。单剂量抗疟药的上市,将为间日疟治疗领域带来一场史无前例的变革。

疟原虫是一种复杂的生命体,生命周期横跨人类和蚊子。被受感染的蚊子叮咬后,间日疟原虫会进入肝脏内休眠(俗称“休眠体”),定期激活引起间日疟复发。因此,一次间日疟感染就可导致疟疾反复发作,而病情复发可在最初感染后的几周内甚至几年之后发生。间日疟是一种被忽视热带病(NTD),同时也是导致无并发症疟疾的主要病因。间日疟对公共健康和经济有显著影响,主要是在南亚、东南亚、拉丁美洲和非洲,在这些地区,估计每年有大约 850 万临床病例发生。受间日疟原虫感染的儿童和成人,至少 3 天无法上学或工作。有研究表明,除了失去时间之外,疟疾也会对认知能力产生不良影响。

他非诺喹是由美国沃尔特·里德陆军研究所(WRAIR)的科学家于 1978 年首次合成。GSK 与 MMV 在 2008 年达成战略合作,开发他非诺喹作为一种抗复发药物,用于间日疟患者的治疗。他非诺喹是一种实验性 8 - 氨基喹啉衍生物,具有抗间日疟生命周期的活性,包括位于肝脏中的休眠形式的间日疟原虫。

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